Jogo de survival horror lançado em 2005 pela Capcom para o GameCube. O jogador controla o agente especial Leon S. Kennedy, cuja missão é resgatar Ashley Graham, filha do presidente dos Estados Unidos, sequestrada por um culto religioso em uma região rural da Espanha. O jogo se diferencia dos títulos anteriores da franquia ao adotar uma câmera dinâmica e uma jogabilidade mais voltada para a ação e combates.
O desenvolvimento do jogo começou em 1999 para o PlayStation 2, mas quatro versões foram descartadas. A primeira, dirigida por Hideki Kamiya, acabou se tornando Devil May Cry (2001), pois foi considerada uma mudança muito radical. Shinji Mikami, criador da série, assumiu a direção. Resident Evil 4 fez parte do “Capcom Five”, um acordo de exclusividade com a Nintendo para o GameCube.
A jogabilidade é centrada em uma perspectiva de terceira pessoa, com a câmera posicionada atrás de Leon. Ao mirar, a visão fica sobre o ombro (exceto com rifles de precisão, que usam visão em primeira pessoa). As armas possuem mira a laser, e os jogadores podem atingir partes específicas do corpo dos inimigos para causar diferentes efeitos, como fazê-los tropeçar ou largar armas.
O jogo introduz controles sensíveis ao contexto e eventos de quick time event (QTE), nos quais o jogador precisa pressionar botões rapidamente para executar ações como desviar de ataques ou sobreviver a situações de perigo iminente. Os principais inimigos são os Los Ganados, aldeões infectados por um parasita chamado Las Plagas, que os torna violentos e capazes de trabalhar em grupo.
O sistema de inventário é organizado em uma grade (a maleta de Leon), onde cada item ocupa um certo número de espaços. É possível comprar, vender e melhorar armas com um mercador misterioso espalhado pelo jogo. A versão de PlayStation 2 incluiu conteúdo extra, como o modo “Separate Ways”, focado na personagem Ada Wong, além de novas roupas, armas e o minijogo “The Mercenaries”.
A trama se passa em 2004. Leon descobre que os aldeões foram infectados por Las Plagas, um parasita controlador de mentes. Ele resgata Ashley, mas ambos são infectados. Com a ajuda do ex-pesquisador Luis Sera, Leon consegue medicamentos para retardar a infecção. Luis acaba morto pelo líder do culto, Osmund Saddler. Leon enfrenta vários subordinados, como Bitores Mendez e Ramon Salazar, até chegar a uma ilha onde fica o laboratório do culto.
Na ilha, Leon reencontra Ada Wong e seu antigo companheiro de treinamento, Jack Krauser, que estava dado como morto. Ambos trabalham para Albert Wesker, rival da extinta Umbrella Corporation. Após derrotar Krauser e Saddler, Leon e Ashley removem os parasitas com um aparelho de radioterapia. Ada foge com uma amostra das Las Plagas, deixando Leon e Ashley escaparem de jet ski enquanto a ilha explode. O jogo é considerado um marco no gênero, influenciando títulos como Gears of War e The Last of Us.